GMP-Qualifizierung und Validierung von Wirkstoffanlagen

Dipl.-Chemieingenieur1981 - 1987, TU Karlsruhe BASF AG (1987 - 1997)Verfahrensentwicklung biotechnologisch hergestellter Wirkstoffe,Betriebsbetreuung Biotechnikum A30 Projektingenieur, Planung, Bau und Umbau von GMP-gerechten Anlagen einschliesslich WFI-, VEW-, Reindampf-, DruckversorgungseinrichtungenObmann des GMP Fachreferates Technik- bereichsübergreifende GMP-Beratung- Inspektionsbegleitung DIS AG (1997 - 2002)Leiter Bereich Quality Consult, Niederlassung MannheimSeit 2002 Geschäftsführer der gempex GmbH Mitgliedschaften / QualifikationDIN UA2, Normung im Bereich BiotechnologieDECHEMA AK "Validierung"Ausgebildeter QualitätsauditorVerein Interessengemeinschaft Pharmabau 3000 - VIP 3000

• Geleitwort Storhas vGeleitwort Behrendt viiVorwort xviiAbkürzungsverzeichnis xxiii1 Einführung 12 GMP-Grundlagen 72.1 Der Begriff GMP 72.2 Geltungsbereich von GMP 102.2.1 GMP – für welche Produkte? 102.2.2 GMP – ab welcher Entwicklungsstufe? 122.2.3 GMP – ab welcher Verfahrensstufe? 152.2.4 Zusammenfassung 202.3 GMP-Regelwerke 222.3.1 Historische Entwicklung 222.3.2 GMP-Regeln der WHO 262.3.3 GMP-Regeln der Pharmaceutical Inspection Convention (PIC bzw. PIC/S) 282.3.4 GMP-Regeln der EU 312.3.5 GMP-Regeln der USA 352.3.5.1 FDA Guidance documents 372.3.5.2 FDA Guide to Inspections 382.3.5.3 FDA Compliance Program Guidance Manuals – CPGM 382.3.5.4 FDA Compliance Policy Guides – CPG 392.3.5.5 FDA Human Drug cGMP Notes 392.3.6 GMP-Regeln in Asien 402.3.7 Die Wirkstoffproblematik 422.3.7.1 Wirkstoffe in den USA 422.3.7.2 Wirkstoffe in der BRD 432.3.8 GMP für Hilfsstoffe, Kosmetika und andere Produkte 462.3.8.1 Hilfsstoffe 462.3.8.2 Kosmetikprodukte 472.3.8.3 Lebensmittel und Lebensmittelzusatzstoffe 492.3.8.4 Futtermittel und Futtermittelzusatzstoffe 502.3.9 Harmonisierte GMP-Regeln, ICH 512.3.10 Verbindlichkeit von GMP-Regeln 532.4 GMP-Inhalte und Kernforderungen 552.5 Weitergehende Interpretationen 592.6 Inspektionen und Zertifizierung 612.6.1 GMP-Inspektionen 612.6.2 GMP-Zertifikate 643 Grundlagen der Validierung 673.1 Rechtsgrundlagen 673.2 Begriffe und Definitionen 703.2.1 Validierung 703.2.2 Elemente der Validierung 723.2.3 Methoden der Validierung 733.2.4 Revalidierung 753.3 Anforderungen aus den Regelwerken (WHO, FDA, PIC etc.) 763.3.1 FDA-Anforderungen an die Validierung 773.3.2 WHO-Anforderungen an die Validierung 803.3.3 PIC/S-Anforderungen an die Validierung 813.3.4 Nationale Anforderungen an die Validierung 833.4 Formaler Ablauf der Validierung 844 Validierungs-„How-to-do” 894.1 Das optimale Validierungskonzept 894.2 Mindestanforderungen an ein gutes Validierungskonzept 904.3 Ablauf eines Validierungsprojekts 944.4 Die GMP-Einstufung 984.4.1 Grundsätzliche Bedeutung 984.4.2 Erläuterung der Inhalte (Musterbeispiel) 994.4.2.1 Allgemeines 994.4.2.2 GMP-Einstufung und Regelwerke 1014.4.2.3 Produkt- und Reinheitsanforderungen 1034.4.2.4 Anlage und Verfahren 1074.4.2.5 Gebäude und Räumlichkeiten 1184.4.2.6 Dokumentation 1204.4.2.7 Validierung 1214.4.2.8 Weitere Vorgehensweise 1214.4.3 Abschließende Bemerkung 1224.5 Das Validierungsteam 1234.5.1 Validierungsverantwortlicher 1234.5.2 Validierungsteam 1244.5.3 Validierungskoordinator 1244.5.4 Allgemeine Aspekte 1254.6 Der Validierungsmasterplan 1264.6.1 Grundlegende Forderungen 1264.6.2 Der Validierungsmasterordner 1274.6.2.1 Aufbau und Inhalt 1274.6.2.2 Projektspezifischer Masterplan 1334.6.2.3 Projektpläne Qualifizierung und Validierung 1354.6.2.4 Pflege und Fortführung 1374.7 Die Risikoanalyse 1384.7.1 Begriffe und Bedeutung 1384.7.2 Methoden der Risikoanalyse 1404.7.2.1 Übersicht über die gängigsten Methoden 1404.7.2.2 Die FMEA-Methode 1414.7.2.3 Die HACCP-Methode 1484.7.2.4 Die freie Risikoanalyse 1564.7.2.5 Vor- und Nachteile der einzelnen Methoden 1574.7.3 Forderungen aus den Regelwerken 1584.7.4 Allgemeine Kriterien zur Durchführung 1594.7.4.1 Zeitpunkt der Risikoanalyse 1594.7.4.2 Formale Voraussetzungen 1614.7.4.3 Gliederung 1624.7.5 Details zur Durchführung 1624.7.5.1 Risikoanalyse „Herstellungsverfahren“ 1624.7.5.2 Risikoanalyse „Reinigung“ 1694.7.5.3 Risikoanalyse „Anlage“ 1764.7.5.4 Abschluss der Risikoanalyse 1814.7.6 Risikomanagement nach ICH Q9 1814.8 Prospektive Anlagenqualifizierung (DQ, IQ, OQ, PQ) 1834.8.1 Allgemeines 1834.8.2 Definition der Anforderungen 1854.8.2.1 GMP-gerechtes Design – Anforderungsliste 1854.8.2.2 Betreiberanforderungen – Lastenheft 1984.8.2.3 Technische Spezifikation – Ausschreibung 2164.8.2.4 Lieferantenausführung – Pflichtenheft 2184.8.3 Designqualifizierung – DQ 2204.8.3.1 Hintergründe und Ziel der DQ 2204.8.3.2 Voraussetzungen für die DQ 2214.8.3.3 Erstellung DQ-Plan 2224.8.3.4 Durchführung DQ 2254.8.3.5 Erstellung DQ-Bericht 2284.8.3.6 Lasten-, Pflichtenheftabgleich als DQ 2294.8.4 Realisierung und Installation 2304.8.4.1 Herstellung und Factory Acceptance Tests (FAT) 2304.8.4.2 Installation und Site Acceptance Tests (SAT) 2334.8.5 Installationsqualifizierung – IQ 2374.8.5.1 Voraussetzungen für die IQ 2374.8.5.2 Erstellung IQ-Plan 2384.8.5.3 Durchführung IQ 2424.8.6 Inbetriebnahme 2504.8.7 Funktionsqualifizierung 2514.8.7.1 Voraussetzungen für die OQ 2514.8.7.2 Erstellung OQ-Plan 2534.8.7.3 Durchführung OQ 2564.8.8 Leistungsqualifizierung 2654.8.8.1 Bedeutung, Abgrenzung und Durchführung 2654.8.8.2 Der PQ-Plan 2684.8.9 Der Qualifizierungsabschlussbericht 2724.9 Qualifizierung bestehender Anlagen 2754.9.1 Der Begriff „retrospektive Anlagenqualifizierung“ 2754.9.2 Regulatorische Anforderungen 2764.9.3 Einschränkungen bei bestehenden Anlagen 2784.9.4 Ablauf Qualifizierung bestehender Anlagen 2804.9.4.1 Schritt 1: Projektplanung (Masterplan) 2804.9.4.2 Schritt 2: GMP-Studie (URS) 2814.9.4.3 Schritt 3: Bestandsaufnahme 2824.9.4.4 Schritt 4: Risikoklassifizierung 2824.9.4.5 Schritt 5: Risikobewertung 2844.9.4.6 Schritt 6: As-built-Prüfung (IOQ) 2864.9.4.7 Schritt 7: Leistungsbewertung (PQ) 2874.9.4.8 Schritt 8: Erfahrungsbericht 2884.9.4.9 Schritt 9: RQ-Plan/-Bericht 2884.9.5 Kritische Aspekte bei Altanlagen 2894.9.6 Abschließendes Fazit 2904.10 Gerätequalifizierung 2914.10.1 Validierungsmasterplan 2924.10.2 Risikoanalyse 2924.10.3 Lasten- und Pflichtenheft, DQ 2934.10.4 Basisqualifizierung, IQ, OQ 2934.10.5 Leistungsqualifizierung, PQ 2944.10.6 Technische Dokumentation 2954.11 Kalibrierung und Wartung 2964.11.1 Bedeutung im Rahmen der Instandhaltung 2964.11.2 Gesetzliche Anforderungen 2984.11.2.1 Forderungen aus dem Eichgesetz 2984.11.2.2 Forderungen aus der Eichordnung 2994.11.2.3 Forderungen aus dem Arzneimittelgesetz, AMG 2994.11.2.4 Forderungen aus der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung, AMWHV 2994.11.2.5 Forderungen aus dem EU-GMP-Leitfaden, Teil 1 „Mindestanforderungen an Arzneimittel“ 2994.11.2.6 Forderungen aus den US-cGMP-Regeln, 21CFR210/211 3004.11.2.7 Forderungen aus den GLP (Good Laboratory Practice)-Regeln 3004.11.3 Wartung und Wartungskonzepte 3014.11.3.1 Verantwortlichkeiten 3014.11.3.2 Vorgehensweise 3034.11.3.2.1 Erfassung neuer Ausrüstungsgegenstände 3054.11.3.2.2 Terminüberwachung 3054.11.3.2.3 Durchführung der Wartung 3064.11.3.2.4 Wartungsdokumentation 3074.11.3.2.5 Rückmeldung und Abschluss der durchgeführten Wartung 3084.11.4 Wartungsinhalt und -umfang 3084.11.5 Kalibrierung im Rahmen der Wartung 3094.11.6 Kalibrierung im GMP-Umfeld 3114.11.6.1 Verantwortlichkeiten 3114.11.6.2 Erfassung, Einstufung und Kennzeichnung 3114.11.6.3 Festlegung der Kalibrier-Eckdaten 3134.11.6.4 Terminüberwachung 3154.11.6.5 Kalibrierdokumentation 3164.11.6.6 Durchführung der Kalibrierung 3174.11.6.7 Datenerfassung und Auswertung 3204.11.6.8 Abschluss der Kalibrierung 3214.11.6.9 Funktionsprüfungen und Prüfungen nach Arzneibuch 3224.12 Validierung von Herstellungsprozessen 3224.12.1 Validierung von Herstellungsprozessen – ein Überblick 3224.12.2 Formalrechtliche Anforderungen an die Prozessvalidierung 3264.12.3 Wertschöpfung durch Validierung 3264.12.4 Voraussetzungen für die Prozessvalidierung 3274.12.5 Prozessvalidierung – Planung 3304.12.6 Prozessvalidierung – Aktivitäten 3304.12.7 Prozessvalidierung – Risikoanalyse 3314.12.8 Prospektive Prozessvalidierung – Vorgehensweise bei der Durchführung der Validierungsaktivitäten 3334.12.9 Prospektive Prozessvalidierung – Kritische Prozessschritte 3354.12.10 Prospektive Prozessvalidierung – Konsistenz 3374.12.11 Prospektive Prozessvalidierung – Dokumente 3374.12.12 Retrospektive Prozessvalidierung 3394.12.13 Prozessvalidierung – Revalidierung 3404.13 Validierung computerisierter Systeme 3414.13.1 Begriffe und Definitionen nach GAMP 4.0 3414.13.2 Vorgehen nach dem V-Modell 3434.13.3 DQ, IQ und OQ am Beispiel PLS 3484.13.3.1 Festlegung der Anforderungen – DQ 3484.13.3.2 Nachweis der korrekten Umsetzung – IQ, OQ 3514.13.4 Abgrenzung automatisierter Systeme 3544.13.5 Part 11 und seine Bedeutung für die Validierung 3565 Integrierte Anlagenqualifizierung 3615.1 GEP kontra GMP 3615.2 Idealisierter Ablauf 3645.2.1 Die Hauptprojektphasen 3645.2.2 Planungsphase 3655.2.3 Ausarbeitungsphase 3685.2.4 Durchführungsphase 3705.2.5 Übersicht Phasen der Qualifizierung 3746 Outsourcing von Validierungsaktivitäten 3776.1 Die Anbieter 3776.2 Die Anforderungen an die Anbieter 3786.3 Die Stärken und Schwächen der Anbieter 3806.4 Die Abgrenzungsmatrix 3816.5 Der optimale Qualifizierer 3837 Change Control 3857.1 Erhalt des validierten Zustandes 3857.2 Abweichung oder Änderung 3867.3 Formaler Ablauf Change Control 3877.4 Startzeitpunkt und Arten Change Control 3907.5 Qualitätskritische Änderungen 3927.6 Change Control in der Praxis 3938 Der Validierungsingenieur als neuer Beruf 3979 Literatur 39910 Verzeichnisse und Anlagen 40510.1 Abbildungen 40510.2 Anlage 1: GMP-Studie 407Anlage 2: Projektzeitplan 414Anlage 3: Validierungsmasterplan 416Anlage 4: Projektplan Qualifizierung 420Anlage 5: Projektplan Validierung 422Anlage 6: Qualifizierungsmatrix 423Anlage 7: Formblatt Risikoanalyse nach FMEA 424Anlage 8: Formblatt Risikoanalyse HACCP, Teil 1 425Anlage 9: Formblatt Risikoanalyse HACCP, Teil 2 426Anlage 10: Formblatt tabellarische Risikoanalyse, Variante 1 427Anlage 11: Formblatt tabellarische Risikoanalyse, Variante 2 428Anlage 12: Formblatt freie Risikoanalyse 429Anlage 13: Bewertungsblatt Reinigung 432Anlage 14: GMP-Anforderungsliste 433Anlage 15: IQ-Plan Deckblatt 434Anlage 16: OQ-Plan Deckblatt 435Anlage 17: OQ-Plan Funktionsprüfprotokoll 436Anlage 18: PQ-Plan Deckblatt 439Anlage 19: Qualifizierungsbericht 440Anlage 20: Wartungsplan Musterformular 441Anlage 21: Wartungsplan Wartungsprotokoll 442Anlage 22: Messstellenverzeichnis Musterformular 443Anlage 23: Kalibrierungsplan Musterformular 444Anlage 24: Verantwortungsabgrenzung PLS-Validierung 446Anlage 25: Change Control Formblatt 44710.3 Glossar 450Index 459

"Das Buch erscheint im Wiley-VCH Verlag, setzt sich praxisnah und übersichtlich mit den Themen GMP, Validierung und Qualifizierung auseinander und konzentriert sich dabei zunächst auf Wirkstoffhersteller aus den Bereichen Chemie und Biotechnologie, jedoch können viele der aufgeführten Vorgehensweisen auch auf pharmazeutische Betriebe übertragen werden? Kurz gesagt das Buch ist eine gute Praxishilfe - ganz gleich, ob man sich erstmalig oder wiederholt mit diesem vielseitigen Thema auseinandersetzt." PharmaTec (11/08)