Variabilitat Und Induzierbarkeit Von Cytochrom P450 Monooxygenasen

Die Variabilitt der Expression und Funktion der P450 Enzyme ist eine der Ursachen dafr, dass bei gleicher Dosierung eines Medikaments Intensitt und Dauer von Wirkungen und Nebenwirkungen von Patient zu Patient unterschiedlich sein knnen. Diese interindividuelle Variabilitt der Enzyme lsst sich heute noch nicht lckenlos erklren. Prinzipiell knnen biologische Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht,Hormonstatus), Umweltfaktoren (Ernhrung, Rauchen, Arzneimittelinteraktionen) sowie genetische Faktoren, z.B. Polymorphismen, Enzymfunktionen beeinflussen. Um dieser Problematik nachgehen zu knnen und auf Aktivittsebene relativ schnell und einfach Unterschiede nachzuweisen, wurde ein LC-MS/MS basierter P450 Cocktail-Assay zur Quantifizierung der sieben wichtigsten Enzymaktivitten fr den Arzneistoffwechsel entwickelt und in humanen Hepatozyten etabliert. Am Beispiel der Arzneistoffgruppe der HMG-CoA Reduktasehemmer (Statine) wurden Untersuchungen der P450 Enzyme durch zeitabhngige Enzyminduktionsprofile mittels Cocktail-Assay und mRNA-Expression gemessen. Auerdem wurden mittels RNA-Interferenz von potentiellen Elektronendonator-Proteinen Auswirkungen auf P450 Enzyme untersucht.